在《自然细胞生物学》杂志上发表的一份报告中，贝勒医学院、德克萨斯儿童医院、曼尼托巴大学及其合作机构的研究人员揭示了蛋白质 OTX2 以意想不到的方式驱动髓母细胞瘤(最常见的侵袭性儿童脑癌)的进展。研究结果表明，针对 OTX2 或其影响可能具有治疗意义。

　　“我们认为髓母细胞瘤干细胞是这种疾病的根源。肿瘤在小脑(位于头部后部的大脑区域)发育早期从这些细胞发展而来，”共同通讯作者、贝勒、德克萨斯儿童医院儿科、血液肿瘤学教授、曼尼托巴大学兼职教授 Tamra Werbowetski-Ogilvie 博士说。

　　“我们已经知道 OTX2 是这些干细胞中的转录因子——它帮助细胞将基因中的指令转录成功能性蛋白质。在这里，我们研究了 OTX2 在产生髓母细胞瘤方面可能发挥的其他作用。”

　　研究人员对细胞中与 OTX2 相互作用的蛋白质进行了全面筛选。

　　“我们确认了通常的嫌疑人，即参与转录的蛋白质，但出乎意料的是，我们发现 OTX2 还与其他称为剪接因子的蛋白质相互作用，”他们表示。

　　剪接因子参与可变剪接，这是一种细胞过程，允许细胞根据单个基因中编码的指令产生不同的蛋白质。

　　“想象一下三个厨师在厨房里见面烤蛋糕，”Werbowetski-Ogilvie 说。 “他们都是按照相同的说明开始的，但每个厨师都会给蛋糕添加不同的风味。一个厨师使用的巧克力比其他人多，另一个厨师用酸奶代替黄油，第三个厨师在蛋糕上添加了切碎的胡萝卜。最后，同一个配方制作出了不同版本的蛋糕，有些可能比其他的更好吃。”

　　可变剪接是类似的。细胞可以以不同的方式组合转录基因的不同成分(蛋糕配方类比中的成分)，产生不同的蛋白质。某些版本的蛋白质会促进正常的干细胞发育，其他版本可能不起作用，而其他蛋白质可能会使细胞走上致病之路。

　　“我们发现 OTX2 就像制作难吃蛋糕的厨师一样，”Werbowetski-Ogilvie 说。 “OTX2 在控制促进髓母细胞瘤发展的基因的选择性剪接方面发挥了多种作用。例如，基因 PPHLN1 的特定版本促进髓母细胞瘤干细胞的生长和存活，而不是正常生长。这是首次证明选择性剪接在最具侵袭性的髓母细胞瘤的发展中发挥功能性作用。”

　　重要的是，研究人员发现，用一种名为吗啉的抗 PPHLN1 药物干扰 PPHLN1 基因剪接可以减少肿瘤生长，为开发改进的治疗方法开辟了新的可能性。

　　“这项研究证明了无偏见的多层次研究与具有不同技能的团队之间的合作相结合的有效性，可以提高我们对 OTX2 如何驱动髓母细胞瘤的认识，”共同资深作者、曼尼托巴大学儿科和儿童健康与生物化学系和医学遗传学系副教授兼 Bihler 干细胞研究主席 Brad Doble 博士说。

　　该研究结果的意义不仅限于癌症。“转录因子可以兼作控制剪接，这种差异剪接对儿童脑癌和人类胎儿后脑的正常发育都很重要，这真是令人着迷，”共同通讯作者、贝勒和德克萨斯儿童医院儿科、血液学肿瘤学和神经外科教授 Michael D. Taylor 博士说。他还是德克萨斯儿童癌症和血液学中心的 Cyvia 和 Melvyn Wolff 儿科神经肿瘤学主席。

　　本研究的其他贡献者包括 Olivier Saulnier、Jamie Zagozewski、Lisa Liang、Liam D. Hendrikse、Paul Layug、Victor Gordon、Kimberly A. Aldinger、Parthiv Haldipur、Stephanie Borlase、Ludivine Coudière-Morrison、Ting Cai、Emma Martell、Naomi M. Gonzales、Gareth Palidwor、Christopher J Porter、Stephane Richard、Tanveer Sharif、Kathleen J. Millen 和 Brad W Doble。