情绪障碍是一种心理健康状况，其特征是情绪持续失调，例如反复出现抑郁或欣快感。根据美国国立卫生研究院的统计，美国约有五分之一的人会在一生中的某个时刻经历情绪障碍。

　　鉴于它们的高发病率和高度衰弱的影响，确定这些疾病的有效治疗方法至关重要。虽然现在市场上有无数的抗抑郁药物，但患者对每种药物的反应往往不同，有些还会引起不良副作用。

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　　因此，神经科学家和药理学专家不断尝试寻找替代药理学疗法，以减轻情绪障碍的症状，同时将副作用降到最低。近年来，一些研究团队一直在特别探索麦角酰二乙胺 (LSD) 的治疗潜力，LSD 是一种通常会引起幻觉以及情绪和知觉增强的迷幻药。

　　卡尔顿大学、BetterLife Pharma Inc.、威斯康星医学院和加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 的研究人员最近开展了一项研究，探索非致幻剂 LSD 治疗情绪障碍的潜力。他们的研究结果发表在Cell Reports上，表明非致幻性 LSD 可能对情绪产生积极影响，同时还减少了服用药物时对医疗监督的需求。

　　“自从我的实验室开始以来，我们一直致力于阐明氯胺酮作为抗抑郁药的作用机制，并且一直致力于确定新的潜在情绪障碍治疗方法，”该论文的共同主要作者 Argel Aguilar Valles 博士说，告诉 Medical Xpress。“在 2021 年冬天，BetterLife Pharma 联系我与他们合作，展示 2-Br-LSD 增加神经元可塑性并诱导与抗抑郁治疗相关的小鼠行为的潜力。”

　　最近发表在Cell Reports上的论文是一项集体研究工作，涉及在威斯康星医学院、卡尔顿大学和加州大学圣地亚哥分校进行的单独实验。这些不同的实验都旨在探索 2-Br-LSD 的治疗潜力和效果，这是一种由药理学公司 BetterLife 创造的 LSD 的非致幻类似物。

用 2-Br-LSD 处理的培养物中神经元的显微照片。左侧的两个图是用载体处理的培养物中的大鼠皮层神经元，右侧的两个图是用 2-Br-LSD（10uM，3 小时，处理后 24 天分析）处理的神经元。图片来源：Vern Lewis 博士。

　　由威斯康星医学院的共同主要作者 John McCorvy 博士领导的第一个研究小组专门尝试确定 2-Br-LSD 的药理学靶点。这是使用高通量筛选平台完成的，该平台能够测量 30 多种不同神经递质受体的 GPCR 活性，并确定 2-Br-LSD 是否激活、抑制或不影响这些受体中的每一个的活性。

　　“有必要在几个分子靶标上测试 2-Br-LSD，因为 LSD 与许多 GPCR 相互作用，”Mc Corvy 博士解释说。“我们需要发现不同于 LSD 的分子靶标，以确定是什么使 2-Br-LSD 不致幻，以及为什么它具有治疗潜力并值得在体内进行进一步测试。”

　　由加州大学圣地亚哥分校的 Adam Halberstadt 博士领导的第二个研究小组测试了 2-Br-LSD 是否在小鼠中诱导了所谓的头部抽搐反应 (HTR)。正如它的名字所暗示的那样，这是一种快速的左右头部运动，通常在老鼠身上观察到，当它们受到迷幻药物(包括传统的致幻剂 LSD)的影响时，但在服用非致幻剂类似物后则不会。

　　“虽然 LSD 在我们的研究中诱导了 HTR，但 2-Br-LSD 即使在给予相对高剂量后也不会诱导任何头部抽搐，这支持将 2-Br-LSD 分类为非致幻性 5-HT2A 激动剂，”哈尔伯施塔特博士说。“这是一个关键发现，因为 2-Br-LSD 的真正新颖之处在于它可能会模仿 LSD 的一些类似治疗的效果，尽管它是非致幻剂。因此，重要的是生成数据来确认 2-Br -LSD 不是致幻剂。”

　　除了不会在小鼠中引起 HTR 外，2-Br-LSD 在小鼠大脑中激活 5-HT2A 受体(即迷幻药物的主要靶点)的程度低于致幻剂 LSD。这种较弱的激活可能可以解释为什么这种类似药物不会在人类身上产生幻觉，而在小鼠身上不会产生 HTR。

　　“尽管如此，2-Br-LSD 在 5-HT2A 上仍然具有活性，并且似乎保留了足够的活性以潜在地诱导治疗效果，”Halberstadt 博士解释说。

　　博士。McCorvy、Halberstadt 和他的同事还发现，2-Br-LSD 不会激活 5-HT2B 受体，也称为 5-羟色胺受体 2B。这是一种位于外周和中枢神经系统多个区域的受体，与心脏功能有关。

　　“5-HT2B 激活可能是一个问题，因为随着时间的推移它会损坏心脏的瓣膜，这就是为什么厌食药物芬氟拉明被撤出市场的原因，”Halberstadt 博士说。“虽然 LSD 是一种有效的 5-HT2B 激动剂，但我们发现 2-Br-LSD 在 5-HT2B 时没有活性，这意味着它产生心脏副作用的可能性较小。”

　　最终，卡尔顿大学 Aguilar Valles 博士领导的研究小组对培养的神经元和活体小鼠进行了一系列实验，以测试 2-Br-LSD 对情绪的影响。首先，他们收集测量数据以确定 2-Br-LSD 是否增加了培养的大鼠神经元的形态复杂性。形态复杂性是衡量神经元可塑性的指标，换句话说，大脑随时间改变神经元功能、结构和组织的能力。

　　“然后我们测量了小鼠的压力应对行为，并证明 2-Br-LSD 与其他有效的抗抑郁药相似，增加了积极的压力应对行为并逆转了慢性压力的影响，慢性压力是抑郁症和其他情绪障碍的关键危险因素， ” Aguilar Valles 博士解释道。“我们还证明，激活其中一种已识别的 2-Br-LSD 受体(血清素受体 5HT2A)是 2-Br-LSD 诱导这些效应(对培养的神经元和小鼠行为)所必需的。”

　　Drs 收集的调查结果。Aguilar Valles、Halberstadt、McCorvy 和他们的同事认为，2-Br-LSD 的药理学特征比其致幻对应物的药理学特征更具体，更适合治疗情绪障碍。此外，2-Br-LSD 对受体的靶向作用可以降低对心脏系统产生不良副作用的风险，一些研究将其与传统的致幻剂 LSD 的消耗联系起来。

　　“共同负责人 Adam Halberstadt 博士的工作证实 2-Br-LSD 不会致幻，正如对人类的研究也表明的那样，”Aguilar Valles 说。

　　“如果证明在治疗人类患者的情绪障碍方面安全有效，那么 5-羟色胺能迷幻药物的非致幻衍生物可以比致幻药物更广泛地用于治疗目的，因为它们可能需要更少的临床监督。”

　　总的来说，这项合作研究的结果表明，非致幻性 LSD 类似物，尤其是 2-Br-LSD，可能是治疗情绪障碍的有希望的药物。此外，研究人员发现它们还可以作为抗焦虑药，缓解焦虑情绪。

　　然而，在将这些药物用于人类患者之前，它们需要进行人体临床试验以验证其安全性和有效性。与此同时，Aguilar Valles 博士和他的实验室将继续探索非致幻性 LSD 以及其他可能可行的抗抑郁疗法发挥作用的神经元机制。

　　Aguilar Valles 博士补充说：“我们希望继续研究这种药物激活的神经元机制，并将它们与其他已证实有效的抗抑郁药的作用进行比较。”“我们希望确定具有相似抗抑郁特性的药物共有的标志物或机制，以便我们可以改进我们对情绪障碍潜在药物疗法的筛选过程。”