药王修美乐在2022年度全球销售排名第二，但在销售额方面再创新高，达212亿美元。2010年，艾伯维的修美乐治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病三个适应症在中国获批上市。2020年1月1日，修美乐被列入国家乙类医保目录，价格由每支7900元降为每支1290元。

　　2023年修美乐在美国专利独占到期，各类仿制药纷纷上市抢占市场，可预计其销售额断崖式下降，也就是所谓“专利断崖”。

　　研发一种创新药物，时间、投入都非常大，过去的数据推算为一个创新药成本约10亿美元，而现在已经上涨至数十亿。为了鼓励药企研发创新药物，相关法案允许药企在一定时间内垄断市场，不干预定价。但是，也不能让一种药永远专利垄断，这样就不能达到社会资源最优化。

　　专利期过后，所有研发用的数据都可以被其他生产厂家使用，生产相似的药物，这就是仿制药。药价大幅下降，让全世界更多病人能够更有效长期受益。可想而知，有了药效相似而价格便宜的替代药物，该原研药的销售额或将笔直下降，仿佛从“断崖”掉下来一样。所有企业必须做好规划，减轻总销售额大跳水带来的损失。

　　除了“药王”还有哪些药物面临“专利断崖”?Fierce Pharma网站近期发文，对今年十大专利到期的药物进行盘点。

　　1. 艾伯维-Humira(修美乐，阿达木单抗)

　　2022年美国销售额：186.2亿美元

　　适应症：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病等

　　仿制药上市：2023年1月

　　2012—2020年，修美乐蝉联销售额第一的“药王”宝座(2021、2022年被新冠药物和疫苗取代)，无疑是最令人眼馋的一块蛋糕。今年1月到期后，安进生物仿制药Amjevita上市，预计7月将有七款仿制药进场。

　　仿制药并不是个新概念，但修美乐失去排他性可谓医药领域最受关注的事件，针对它的仿制药上市的数量也是前所未有的，可预见今明两年销量将出现非常大的降幅。预计2027年艾伯维另外两款免疫产品Rinvoq和Skyrizi将填补修美乐之后的空缺，总销量超过200亿美元。

　　另外，一些药房组织虽然宣布处方中加入仿制药，但不会提供所有选择。将来如果只有两三种仿制药进入市场，给患者带来的福利仍很有限。

　　2.强生-Stelara(喜达诺，乌司奴单抗)

　　2022年美国销售额：63.9 亿美元

　　适应症：斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎

　　仿制药上市：预计2023年下半

　　专利截止日期已近，我们仍没有喜达诺相关仿制药上市的相关消息，这给了强生更多的时间获取利润。该药品2022年全球销量97.2亿美元，势头是否还会持续?

　　目前，Alvotech与Teva合作仿制药AVT04称与Stelara药效无临床差异，已接受FDA生物模拟审查，预计下半年完成监管审查，而安进的ABP654在银屑病治疗的临床三期试验中也与Stelara等效。Rani Therapeutics计划研发Stelara口服版本的Celltrion，为患者提供更多便利。

　　在其他地方，最近邀请Celltrion推进Stelara的口服版本。大多数剂量的Stelara是通过皮下注射给药的，尽管患有克罗恩病和溃疡性结肠炎的成年人接受第一剂静脉输注。处方药物的患者缺乏口服选择，但Rani希望通过将RaniPill递送技术应用于单克隆抗体来改变这种情况。

　　3. 武田-Vyvanse (赖氨酸安非他命二甲磺酸酯)

　　2022 美国销售额：25.3 亿美元(335 亿日元)

　　适应症： 注意力缺陷/多动障碍(ADHD)

　　仿制药上市：2023 年8月

　　Vyvanse于2007年首次批准用于治疗注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，有意思的是，2015年关于该药物专利权武田与夏尔有了纷争，武田的解决办法是在2019年以620亿美元收购了夏尔。

　　今年药物在美国专利到期后可能会面临其第一批仿制药竞争对手，包括Teva，Amneal，诺华山德士以及晖致，而在日本及欧洲部分地区还有较长的保护期。

　　武田将通过治疗结肠炎和克罗恩病的药物Entyvio，遗传性血管性水肿药物Takhzyro和其他新产品弥补Vyvanse专利断崖的损失。

　　4.赛诺菲-Aubagio(特立氟胺)

　　2022 美国销售额：15亿美元

　　适应症：多发性硬化

　　仿制药上市：2023年3月

　　Aubagio于2012年在美国获批治疗多发性硬化，与渤健的Tecfidera及其后续疗法Vumerity(均为每日两次)相比，具有每日一次的便利优势。

　　此后，多发性硬化的赛道越来越拥挤。其中S1P调节剂类药物如诺华的Gilenya和Mayzent，以及百时美施贵宝的Zeposia和强生的Ponvory。生物制剂类中罗氏的CD20抗体Ocrevus已成为市场领导者，诺华的Kesimpta，TG Therapeutics的Briumvi也想复制这一成功。

　　多种药物的上市，让Aubagio的销量不断下降。赛诺菲预计将通过慢阻肺药物Dupixent及RSV抗体等新药进行弥补。

　　5.罗氏- Actemra(托珠单抗)

　　2022 美国销售额：12亿美元(1.12亿瑞士法郎)

　　适应症：类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、幼年特发性关节炎、细胞因子释放综合征和 COVID-19

　　仿制药上市：预计2023年下半

　　罗氏的 IL-6 抑制剂 Actemra于2010年获得FDA批准，在专利即将到期之际，被发现可用于治疗新冠肺炎，被FDA批准用于治疗需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合的住院新冠患者。2020和2021收入分别增长了32%和27%，但在2022年治疗需求明显下降。

　　今年下旬，费森尤斯卡比的仿制药可能率先进场，Celltrion和Biogen的产品也有望上市。

　　与此同时，罗氏的三款重磅抗癌药物阿瓦斯汀、赫赛汀、美罗华受到仿制药冲击，销量已将下降了数十亿美元。罗氏将通过Ocrevus，Hemlibra和Tecentriq等新药填补空缺。

　　6. 爵士制药-Xyrem(羟丁酸钠)

　　2022 美国销售额：10.2 亿美元

　　适应症：发作性睡病

　　仿制药上市：2023年1月

　　Xyrem是爵士制药非常重要的产品，自2002年上市后因长期排他性引起广泛批评。去年销量下降10.2亿美元，导致整个公司收入下降28%

　　为了弥补掉落悬崖的缺失，该公司计划加强推广低钠替代品Xywav，去年销量达9.6亿美元。以及推出其他治疗癫痫、抗癌产品等。

　　7. 阿斯利康-Symbicort (布地奈德/福莫特罗)

　　2022 美国销售额：9.73亿美元

　　适应症：哮喘和慢性阻塞性肺疾病

　　仿制药上市：预计2023年7月

　　Symbicort是皮质类固醇布地奈德和长效 β 受体激动剂 (LABA) 福莫特罗的组合。自2006年和2009年分别获得FDA批准治疗哮喘和慢阻肺以来，一直是阿斯利康可靠的收入来源。但去年开始在全球已出现2%和9%的销量下降

　　阿斯利康近年来与晖致等多家药企就Symbicort开展专利斗争，专利将持续至今年7月。阿斯利康越来越关注下一代呼吸疾病产品，包括慢阻肺三联疗法的Breztri，哮喘急救吸入器Airsupra等。

　　8. 安斯泰来制药和吉利德科学-Lexiscan

　　2022 美国销售额：7.2亿美元

　　适应症：心脏压力测试

　　仿制药上市：预计2023年

　　Lexiscan 通过静脉注射给药，可增加通过心脏动脉的血流量，模拟对无法在跑步机或固定自行车上进行运动压力测试的患者心脏状态。

　　Lexiscan由CV Therapeutics开发，并于2008年获得FDA批准，该公司于2009年被吉利德和安斯泰来分别收购。目前已有八家公司申请仿制药上市。

　　9.武田- Gattex(替度鲁肽)

　　2022年美国销售额：5.4亿美元(740亿日元)

　　适应症：短肠综合征

　　仿制药上市：预计2023年

　　2023年是武田遭受专利悬崖最严重的一年，Gattex和Vyvanse均受到仿制药打击。

　　Gattex是一种GLP-2类似物注射剂，用于治疗短肠综合征，这是一种罕见且高度虚弱的疾病，需要患者依赖静脉输液和营养素。药物在2012年获得FDA批准，2019年获批用于治疗1岁及以上的患者。今年该药物专利到期，但FDA数据库未显示有仿制药获得批准。

　　其他药物如西兰制药的格列帕鲁肽被FDA指定为孤儿药，正在进行临床三期试验。

　　10. Supernus Pharmaceuticals-Trokendi XR (topiramate)

　　2022年美国销售额：2.61亿美元

　　适应症：癫痫、预防偏头痛

　　仿制药上市：2023年1月

　　Trokendi自2013年获批以来，已有10年的市场独占权，用于治疗某些癫痫发作及预防偏头痛。

　　今年1月，Zydus、Actavis的仿制药进入市场，Supernus可能于两年后上市。

　　为弥补损失，2021年该公司斥资4亿美元购买了Adamas Pharmaceuticals，获得了用于治疗帕金森患者运动障碍的Gocovri，以及治疗成人帕金森病和药物诱导的锥体外系反应。

　　参考资料：

　　1. fiercepharma

　　The top 10 drugs losing US exclusivity in 2023

　　https://www.fiercepharma.com/special-reports/top-10-drugs-losing-us-exclusivity-2023