#科学家们设计一种新算法来改进酶#科学家们已经为“合理设计”具有更高性能的酶研发了一种新方法原型。他们设计了一种算法，该算法考虑了酶的进化历史，以标出引入突变的可能性，这些突变极有可能带来功能性的改进。

硫胺素焦磷酸盐的化学结构和转酮醇酶的蛋白质结构。硫胺素焦磷酸盐辅因子为黄色，木酮糖 5-磷酸盐底物为黑色。图片来源：Thomas Shafee/维基百科

　　他们的研究成果今天发表在《自然通讯》杂志上，可能会对从食品生产到人类健康等一系列行业产生重大而广泛的影响。

　　酶是生命的核心，也是开发创新药物和应对社会挑战的工具的关键。数十亿年来，酶通过改变支撑其三维结构的氨基酸序列而进化。就像串珠一样，每种酶都由数百种氨基酸序列组成，这些氨基酸序列编码了酶的三维形状。

　　每个位置都有 20 种氨基酸“珠子”中的一种，自然界中存在着巨大的序列多样性。酶在形成三维形状后，会发挥特定的功能，如消化食物中的蛋白质、将化学能转化为肌肉中的力量，以及消灭侵入细胞的细菌或病毒。如果改变序列，就会破坏三维形状，这通常会改变酶的功能，有时甚至会使其完全失效。

　　寻找提高酶活性的方法将对许多工业应用大有裨益，而且利用现代分子生物学工具，可以简单且经济高效地改变氨基酸序列，以促进其性能的改善。然而，随机引入哪怕只有三到四个序列变化也会导致其活性急剧下降。

　　在这里，科学家们报告了一种有前途的新策略，即合理设计一种名为“β-内酰胺酶”的酶。布罗德研究所和哈佛医学院的研究人员没有采用散弹枪式的方法引入随机突变，而是开发了一种考虑到酶进化历史的算法。

　　“这种新算法的核心是一种评分函数，它利用来自许多不同生物体的数千个 β-内酰胺酶序列。与少数随机变化不同，在 280 个序列中产生了多达 84 个突变，以增强功能性能，”研究合著者之一、都柏林圣三一学院生物化学和免疫学学院副教授 Amir Khan 博士说。

　　“令人惊讶的是，新设计的酶在较高温度下的活性和稳定性都有所提高。”

　　都柏林圣三一学院二年级博士生伊芙·纳皮尔 (Eve Napier) 利用一种名为 X 射线晶体学的方法确定了新设计的 β-内酰胺酶的 3D 实验结构。

　　她的 3D 图谱显示，尽管 30% 的氨基酸发生了变化，但该酶的结构与野生型 β-内酰胺酶完全相同。它还揭示了同时引入的氨基酸协调变化如何有效地稳定 3D 结构——与通常会损害酶结构的单个变化形成鲜明对比。

　　伊芙·纳皮尔表示：“总的来说，这些研究表明，可以通过戏剧性地‘跳跃’到新的序列空间来设计蛋白质，以提高其活性。

　　“这项工作在工业领域有着广泛的应用，包括需要酶来生产食品、降解塑料的酶以及与人类健康和疾病相关的酶，因此我们对未来的可能性感到非常兴奋。”

　　更多信息：《Nature Communications》(2024)。