#科学家重建了两种最致命的疟疾病原体的古代基因组以识别其起源和传播#在《自然》杂志上发表的一项研究中，由德国莱比锡的马克斯·普朗克进化人类学研究所领导的一个国际研究小组重建了过去5500年来疟疾的进化历史和全球传播情况，确定了贸易、战争和殖民主义是其传播的主要催化剂。

本研究分析的长途贸易者CHO001的生活艺术重构图，他患有疟疾，大约公元前800年被埋葬在尼泊尔卓科帕尼遗址。前景描绘了蓝毗尼省的肥沃农田，这是一个直到21世纪仍受疟疾影响的低地地区。田野附近描绘了照料患有疟疾发热的村民。该地区由卡利甘达基河（尼泊尔最大河流之一，恒河的支流）的水滋养，变得肥沃。它的源头位于尼泊尔北部的穆斯坦地区，由喜马拉雅山脉的融水补给。该河的河道长期以来一直是尼泊尔的一条古老贸易路线，穿越多山的穆斯坦地区，通往可拉垭口——喜马拉雅山脉通往青藏高原的最低且全年可通行的唯一路线。沿途的村庄，如卓科帕尼，为那些季节性进行这一危险旅程的商人提供补给，以将南亚低地和世界屋脊的青藏高原之间的货物运往各地。卓科帕尼位于右上方，位于发现CHO001坟墓的悬崖之间，位于杏树林中，附近遗址发现了杏树的考古植物学遗迹。在画作的中间部分，描绘了CHO001与家人携带贸易商品，沿着熟悉的道路前往可拉垭口。他周围的火象征着他在低海拔地区感染间日疟原虫后经历的周期性疟疾发热。原始艺术作品由尼泊尔加德满都的博德哈佛塔唐卡中心（Boudha Stupa Thanka Centre）的Purna Lama创作。版权归尼泊尔加德满都的博德哈佛塔唐卡中心（Boudha Stupa Thanka Centre）的Purna Lama所有。

　　疟疾是世界上最致命的传染病之一，由几种单细胞寄生虫引起，通过受感染的按蚊叮咬传播。尽管进行了重大控制和根除工作，但世界上近一半的人口仍生活在可能感染疟疾的地区，世界卫生组织估计，疟疾每年导致近2.5亿例感染和超过60万例死亡。

　　除了这一巨大的现代影响外，疟疾还极大地塑造了人类进化史。

　　“尽管现在疟疾主要是一种热带疾病，但就在一个世纪前，这种病原体的传播范围还覆盖了世界上一半的陆地表面，包括美国北部、加拿大南部、斯堪的纳维亚和西伯利亚的部分地区，”该研究的首席作者、马克斯·普朗克-哈佛研究中心的博士研究员梅根·米歇尔(Megan Michel)说，该研究是马克斯·普朗克进化人类学研究所(MPI-EVA)和哈佛大学人类过去科学倡议之间的合作。

　　“疟疾的遗产被写入了我们的基因组中：人们认为，导致毁灭性血液疾病(如镰状细胞病)的遗传变异之所以能在人类群体中持续存在，是因为它们提供了对疟疾感染的部分抵抗力。”

　　尽管存在这种进化影响，但最致命的两种疟疾病原体——恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和间日疟原虫(Plasmodium vivax)的起源和传播仍然笼罩在神秘之中。

　　疟疾感染在人类骨骼遗骸中不会留下明显可见的痕迹，历史文献中的稀少记载也难以解读。然而，古DNA领域的最新进展揭示了人类牙齿可以保存一个人在死亡时血液中存在的病原体痕迹，为研究在考古记录中通常不可见的疾病提供了机会。

尼泊尔上穆斯坦地区的现代商人和旅行者。图片来源：Christina Warinner

　　为了探索疟疾的神秘历史，一个由80个机构和21个国家的研究人员组成的国际团队，从跨越五大洲、长达5500年人类历史的36名疟疾病例个体中重建了古代疟原虫的基因组数据。

　　这些古代疟疾病例为重建疟疾的全球传播及其在全球、区域甚至个体层面的历史影响提供了前所未有的机会。

　　追踪美洲的生物分子线索

　　如今，疟疾在美洲的热带地区流行，科学家们长期以来一直在争论，一种适应在温带气候中生存的疟疾病原体——间日疟原虫(P. vivax)是否随着美洲大陆的居民通过白令海峡来到这里，还是在欧洲殖民之后传入的。

　　为了追踪这些寄生虫进入美洲的旅程，研究团队分析了来自秘鲁东部安第斯山脉偏远云林中一个高海拔地点——洛斯孔多雷斯湖(Laguna de los Cóndores)的一名疟疾病例个体的古代DNA。

　　基因组分析发现，洛斯孔多雷斯湖的间日疟原虫菌株与古代欧洲的间日疟原虫具有显著的相似性，强烈暗示欧洲殖民者在接触后的第一个世纪左右将这种病原体传播到了美洲。

　　共同作者、赫尔辛基大学和MPI-EVA的博士后研究员Evelyn Guevara表示：“在殖民时期，包括疟疾在内的传染病因战争、奴役和人口流离失所的影响而肆虐美洲原住民，一些地方的死亡率高达90%。”

　　令人惊讶的是，研究团队还发现了洛斯孔多雷斯湖菌株与现代秘鲁间日疟原虫种群在400至500年后的遗传联系。

　　共同作者、MPI-EVA和MHAAM的博士后研究员Eirini Skourtanioti表示：“除了显示疟疾迅速传播到当今相对偏远的地区外，我们的数据还表明，这种病原体在那里茁壮成长，形成了一个流行中心，并产生了今天仍在感染秘鲁人的寄生虫。”

　　疟疾在欧洲的蔓延

　　尽管殖民主义在美洲疟疾传播中的作用显而易见，但研究团队发现了军事活动对大西洋另一侧疟疾区域传播的影响。比利时梅赫伦市圣罗姆伯特哥特式大教堂的墓地位于欧洲近代早期第一所永久性军事医院(1567-1715年)附近。

　　在对军事医院建立之前埋葬的普通人群进行古代人类和病原体DNA分析时，发现了间日疟原虫(P. vivax)的本地病例，而在医院建成后埋葬的个体中则包括了更具毒性的恶性疟原虫(P. falciparum)疟疾病例。

　　MPI-EVA的博士后研究员、共同作者Federica Pierini解释说：“最有趣的是，我们观察到军事医院时期非本地男性个体的疟疾病例更多。”

　　“我们还发现了几名感染了恶性疟原虫(P. falciparum)的个体，这种病原体在消灭之前在地中海气候中繁衍旺盛，但在这一时期被认为并不在阿尔卑斯山以北地区流行。”

　　这些毒性病例出现在不同地中海血统的非本地男性个体中，他们可能是从意大利北部、西班牙和其他地中海地区招募来的士兵，在八十年战争期间为哈布斯堡的佛兰德斯军队作战。

在尼泊尔上穆斯坦地区随处可见的古墓。图片来源：Christina Warinner

　　MPI-EVA计算病原体基因组学小组组长Alexander Herbig解释说：“我们发现，在这一时期，大规模军队调动在疟疾传播中发挥了重要作用，这与当今温带欧洲所谓的‘机场疟疾’病例相似。”

　　“在我们全球化的世界中，受感染的旅行者将疟疾病原体带回到疟疾已被根除的地区，能够传播这些寄生虫的蚊子甚至会导致持续的当地传播。虽然欧洲今天的疟疾感染状况与500年前截然不同，但我们看到人类流动性对疟疾风险的影响方式是相似的。”

　　喜马拉雅山贸易和出人意料的高海拔感染

　　在世界的另一边，研究团队意外地在尼泊尔穆斯坦区卡利甘达基河谷的喜马拉雅山高海拔地区卓科帕尼(约公元前800年)发现了已知最早的恶性疟原虫疟疾病例。该地区海拔2800米，远超出了疟疾寄生虫和按蚊的生活范围。

　　哈佛大学人类学副教授兼MPI-EVA团队组长Christina Warinner表示：“卓科帕尼周边地区寒冷且相当干燥。这种海拔高度下，疟疾病原体和能够传播疟疾的蚊子都无法存活。对我们来说，这提出了一个关键问题：卓科帕尼的个体是如何感染疟疾并最终可能导致其死亡的?”

　　人类遗传分析显示，受感染的个体是一名具有高原生活遗传适应性的当地男性。然而，卓科帕尼和其他附近地区的考古证据表明，这些喜马拉雅山脉的族群积极参与了长途贸易。

　　加州大学默塞德分校杰出荣誉教授Mark Aldenderfer表示：“我们今天认为这些地区偏远且难以到达，但事实上，卡利甘达基河谷就像一条穿越喜马拉雅山的高速公路，连接着青藏高原和印度次大陆的人们。”他在该地区的挖掘揭示了其长途贸易联系。

尼泊尔上穆斯坦地区。图片来源：Christina Warinner

　　“从卓科帕尼的墓葬中出土的铜制文物证明，古代穆斯坦的居民是包括印度北部在内的更大交流网络的一部分，而且你不必走太远就可以到达尼泊尔和印度泰拉伊地区地势低洼、排水不畅的区域，那里如今是疟疾流行区。”

　　研究团队认为，这名男子可能在返回或被带回卓科帕尼之前，前往了海拔较低、疟疾流行的地区，可能是为了贸易或其他目的，后来在那里被埋葬。古代DNA揭示的详细内容为疟疾等传染病在过去传播的方式提供了线索，形成了我们当前的疾病格局。

　　动态疾病的过去与未来

　　如今，人类与疟疾的关系正处于十字路口。得益于蚊虫控制方面的进步和协调一致的公共卫生运动，2010年代疟疾死亡人数达到历史最低点。然而，抗疟药物抗药性寄生虫和杀虫剂抗药性媒介的出现威胁着几十年来取得的进步，而气候变化和环境破坏则使新地区容易受到疟疾媒介物种的侵害。研究团队希望古代DNA能提供一种额外的工具来理解和甚至打击这一公共卫生威胁。

　　“首次，我们能够探索如今已根除疟疾的欧洲等地区寄生虫的古代多样性，”资深作者、马克斯·普朗克进化人类学研究所考古遗传学部门主任Johannes Krause说道。

　　“我们看到过去人口流动和人口迁移是如何传播疟疾的，正如现代全球化使无疟疾国家和地区在今天容易受到重新引入的威胁一样。我们希望研究像疟疾这样的古代疾病将为我们提供一个新窗口，以了解这些继续塑造我们今天生活的生物。”

　　更多信息：Megan Michel，《古代疟原虫基因组揭示了人类疟疾的历史》，自然杂志(2024年)。