实验性肥胖药物包双重减肥这个新兴领域仍有改进空间

　　研究人员调整了一种与肥胖药物Wegovy中使用的肽类似的肽，使其在小鼠中具有更有效的减肥反应。来源：Lise Aaserud/NTB/Alamy

　　在小鼠身上进行的候选减肥测试表明，在一个新兴领域仍有改进的空间。

　　随着肥胖药物现在帮助人们减肥，研究人员正在努力通过扩大减肥药物的渠道来利用它们的受欢迎程度。最新的竞争者采用了特洛伊木马的方法——将一个小分子隐藏在已经用于肥胖药物的肠道激素模拟肽中——对控制食欲的脑细胞造成双重打击。

　　这项新研究证明了这种候选药物在小鼠和大鼠中的作用，今天发表在《自然》杂志1上。

　　加拿大多伦多西奈山医院的内分泌学家Daniel Drucker说：“这是一篇强有力的论文。”他帮助揭示了GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)等肠道激素在肥胖中的作用。重磅减肥药西格鲁肽(Wegovy)和替西帕肽(Zepbound)通过模仿这些激素发挥作用，与大脑中控制饥饿感的神经元上的受体结合。这些药物可以帮助人们减轻15-20%的体重。新的研究表明，通过将这些激素模拟物与其他药物融合，可以从中获得更多的活性。

　　Drucker说，这项研究“新颖性很高”，他没有参与并为制药行业提供咨询。当这种方法在人体中进行测试时，“希望我们能在临床上看到一些概念证明”。

　　特洛伊病毒疗法

　　该药物竞争者瞄准了GLP-1受体和NMDA受体，NMDA受体是一种在大脑细胞上发现的离子通道，与2015年的肥胖有关2。当时，阻断NMDA受体的小分子似乎不是肥胖药物开发商的起点，因为这种类型的化合物，包括派对药物和抗抑郁药氯胺酮，充满了有害的副作用。

　　但哥本哈根大学的新陈代谢专家Christoffer Clemensen看到了前进的道路。他推测，通过将NMDA受体阻滞剂与仅作用于调节食欲的神经元的肠道激素模拟物融合，可能会规避安全风险。

　　为了实现这一点，Clemensen和他的同事将一种看起来像GLP-1激素的肽连接到一种小分子二唑硫平(也称为MK-801)上，该小分子阻断NMDA受体。地唑西平是20世纪80年代由总部位于新泽西州拉威的默克制药公司的研究人员发现的，但后来被放弃。Clemensen和研究小组发现，在小鼠和大鼠中，大脑中携带GLP-1的神经元会吸收这种肽-药物偶联物，然后释放二唑硫平有效载荷以阻断NMDA受体。(该团队的一些成员在生产赛马鲁肽的诺和诺德工作，尽管克莱门森表示这是一次学术合作，而不是商业合作。)

　　科罗拉多大学奥罗拉分校的生理学家Darleen Sandoval说：“这是一种非常有创意的减肥方法。”。Sandoval补充道：“这里的大局是，我们在针对大脑治疗肥胖方面已经走了多远。”Sandoval与人合著了《自然3》杂志上关于这项研究的评论。

　　单独用二唑硫平治疗小鼠会引起过热和过度运动等副作用。肽-药物偶联物更安全，与单独使用semaglutide治疗小鼠相比，它具有类似的减肥效果。偶联物在预给药塞米鲁肽的小鼠身上闪闪发光：一旦动物用该药物达到减肥平台，给予它们偶联物作为附加治疗会进一步降低它们的体重。

　　Clemensen说：“它与目前市场上最好的疗法相比具有竞争力。”。“也许，我们可以超越这些。”

　　去诊所

　　下一步，Clemensen和一些同事共同创立了总部位于哥本哈根的Ousia Pharma，将一种相关的候选药物推进临床试验。Clemensen说，这种被称为OP-216的潜在治疗方法，除了GLP-1之外，还有模仿GIP的额外好处。“我们可能在2025年进入诊所，”他补充道。

　　目前这批肥胖药物的成功为下一代治疗方法设定了很高的标准。但哥本哈根大学的肥胖遗传学家Ruth Loos说，“肯定还有更多的药物和靶点的空间”，她是2015年将NMDA受体与肥胖联系起来的遗传学研究的共同负责人2。并不是每个人都使用当前可用的选项来减肥。肠道激素模拟物需要持续服用才能产生效果。

　　Loos也曾为制药行业提供咨询，他没有参与最新肽-药物偶联物的开发，但希望它能鼓励其他人寻找治疗肥胖的创新方法。数十种减肥药已经在临床上上市，其中许多针对GLP-1和GIP，药物开发商正在寻找未来的药物，特别是考虑到到到2030年，减肥药市场的价值预计将高达1000亿美元。

　　到2035年，预计全球超过一半的成年人将肥胖。用肥胖药物治疗可以带来更广泛的健康益处，如心血管和抗炎益处。这些药物的试验也在进行中，用于治疗肾病、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症以及与成瘾相关的行为，如饮酒和吸烟。

　　德鲁克说：“并不是所有这些试验都会成功。”。但他补充道，可能会有足够的结果来重塑治疗领域。“这将是一场引人入胜的比赛。”

　　克莱门森说：“当我在2013年开始研究肥胖时，人们对它没有兴趣。”。他补充道，现在所有的活动都有点疯狂。