研究发现：将蛋白质加热到体温揭示了新的药物靶点

TRPM4的整体结构与Ca2+结合，TRPM4与Ca2+、Ca2+和DVT或Ca2+和ATP结合。这些结构在卡通中显示为具有一个亚基的表面表示，平行于膜（顶行）或从细胞内侧（底行）观察。来源：《自然》（2024）。DOI:10.1038/s41586-024-07436-7

　　新的研究发现，一些蛋白质在暴露于不同温度时会改变形状，从而揭示出以前未知的药物结合位点。

　　发表在《自然》杂志上的这一发现可能会从根本上改变蛋白质结构的研究和药物设计方式，从而彻底改变生物学领域。这项研究由Van Andel研究所的Juan Du博士和Wei Lü博士领导。

　　蛋白质通常在低温下进行研究，以确保其稳定性。然而，这项新研究表明，某些蛋白质对温度高度敏感，在体温下会改变形状。

　　杜说：“很长一段时间以来，我们用来研究蛋白质的方法要求它们是冷的或冷冻的。但在现实世界中，人类蛋白质是在体温下存在和发挥作用的。”。“我们的研究描述了一种在体温下研究蛋白质的新方法，并揭示了一些蛋白质在温暖时会急剧改变其结构，为结构导向的药物开发开辟了新的机会。”

　　蛋白质是人体的分子主力。它们的形状决定了它们如何与其他分子相互作用来完成它们的工作。通过确定蛋白质结构，科学家可以创建蓝图，指导更有效的药物的开发，就像锁匠设计适合特定锁的钥匙一样。

　　蛋白质通常在低温下研究。然而，Van Andel研究所Juan Du博士和Wei Lu博士实验室的新发现表明，某些蛋白质，如TRPM4，对温度高度敏感，在体温下会改变形状。这种变化可能会暴露出以前隐藏的药物结合位点。由Van Andel研究所的Du实验室和LüLab提供。来源：杜实验室和吕氏实验室，范德尔研究所

　　尽管众所周知，温度会影响体内的分子功能，但在生理温度下研究蛋白质在技术上具有挑战性。杜和吕氏实验室的这项研究详细说明了他们是如何克服这些问题的，并为科学家们在自己的实验中做到这一点提供了路线图。

　　这项研究的重点是一种名为TRPM4的蛋白质，它支持心脏功能和代谢，包括胰岛素的释放。因此，TRPM4与中风、心脏病和糖尿病等健康状况有关。

　　为了在体温下观察TRPM4，该团队利用VAI强大的冷冻电子显微镜套件(cryo-EM)，科学家可以对冷冻蛋白质进行闪光，并组装其结构的详细图像。博士后研究员胡金红博士及其在杜和吕氏实验室的同事没有使用低温样品，而是将样品加热到体温，然后再快速冷冻。通过这样做，他们发现配体——与蛋白质结合的分子——在体温下与TRPM4上完全不同的位点相互作用，而不是在更低的温度下。

　　今天的研究意义深远，并加强了在体温下研究蛋白质以确保鉴定生理相关药物结合位点的重要性。

　　其他作者包括VAI的Sung Jin Park博士、Tyler Walter博士、Ian J.Orozco博士、Garrett O'Dea和Xinyu Ye。冷冻电镜数据在VAI的冷冻电镜核心和David Van Andel冷冻电子显微镜套件中收集。

　　更多信息：胡金红等，生理温度驱动TRPM4配体识别和门控，自然(2024)